当CAR-T、PD-1等肿瘤生物免疫疗法逐步获批上市后，第四代肿瘤治疗方法再度成为市场关注的焦点。

　　“当前，传统的肿瘤治疗仍难以解决肿瘤复发和转移的关键问题。”8月18日，在2019中国肿瘤学大会肿瘤生物治疗会场上，中山大学肿瘤医院生物治疗中心主任、体细胞治疗与保健研究中心主任夏建川指出，肿瘤生物免疫疗法被称为有望治愈肿瘤的新武器。

　　在这种期望下，包括CAR-T和PD-1疗法的适应症不断扩充，各类临床研究加速推进。“尽管如此，这些明星抗癌手段仍然存在获益人群少、毒副作用大或易复发等难题。”北京协和医院博导、中国医学科学院苏州研究所研究员、首席科学家秦晓峰指出，目前，国内科学家已在加速突破这些困局。

　　突破的方式包括改进现有“明星”抗癌疗法、研发新型肿瘤疗法和新的抗肿瘤机制等。中国医学科学院基础研究所副所长、免疫学系常务副主任黄波透露，如我国自主创新的肿瘤生物治疗新技术载药囊泡治疗肿瘤技术，目前也已完成临床转化，在国内多个省市开展临床应用。

　　第四代肿瘤治疗方法

　　2013年，《Science》杂志将肿瘤生物免疫疗法列为“2013年十大科学突破”之首，夏建川指出，在这一年，科学家在对肿瘤患者自身免疫系统的抗肿瘤免疫反应机理所做的长期探索有了回报。从癌症免疫疗法的临床试验出现了令人鼓舞的结果，到癌症免疫疗法中治疗的标靶是身体的免疫系统而不是针对肿瘤，这种新的治疗会促使T细胞和其他免疫细胞来对抗肿瘤，全球癌症研究界经历巨变。

　　围绕这一巨变，国内科学家已开展各类研究，并加速临床转化。其中，PD-1疗法在美国获批约10个适应症，并已在中国上市。CAR-T疗法也在美国获批2个适应症，并在中国获批开展临床试验。

　　当前的肿瘤生物治疗方法在血液病等领域表现了很好的效果，让治愈肿瘤出现曙光。但在科学家看来，这些新型肿瘤生物疗法仍然还有一定的局限性。

　　“CAR-T目前主要用于治疗复发型白血病，有效率达到80%-90%。”钱程表示，但血液病在恶性肿瘤占比只有10%左右，其他90%左右的实体瘤仍然没有更有效的治疗方法。此外，CAR-T疗法复发的可能性大，并面临一定的副作用，包括CIS细胞因子分化等毒性反应，严重的情况下可能导致患者死亡；此外，作为一项个体化治疗，其在成药性上还有一定难度。

　　“PD-1疗法也是如此。”秦晓峰介绍，目前该疗法上只有20%左右的患者获益，长期获益的患者只有10%多，而在美国，已有部分患者在2-3年后复发。

　　国信证券谢长雁团队的研报指出，PD-1一线联合治疗成为标准治疗方案后，仍有两类人群未被满足，其中，无响应人群约50%，耐药难治人群约20%-30%，持续响应人群约20%-30%。

　　夏建川表示，当前肿瘤生物免疫治疗针对实体瘤治疗还存在一定的问题，主要是存在肿瘤异质性和微环境抑制的问题。

　　他解释，恶性肿瘤异质性导致单一靶点基因修饰的肿瘤生物免疫疗效欠佳或易复发。以个体化为基础的肿瘤生物免疫治疗，增加了细胞制备工艺、质控及临床规范应用难度。单纯肿瘤生物免疫治疗总体作用有限，亟需与其它治疗手段联合，但目前缺乏规范化临床研究支撑。

　　针对这些问题，国内科学家加速寻找解决方案。夏建川建议，“需研发能破解微环境抑制性、功能增强型肿瘤生物治疗技术和其他新型肿瘤治疗策略。”

　　在这些思路指引下，秦晓峰团队的最新研究发现，CD38有可能成为肿瘤治疗的靶点。在中国工程院院士、中国科技大学医学中心主任、免疫学研究所所长田志刚团队的最新研究也发现，TIGIT也可能成为肿瘤治疗的新靶点。钱程团队则围绕CAR-T疗法的当前的弊端，建立了更好的质控和病毒改造体系。

　　新型疗法陆续出现

　　新型的肿瘤治疗方法被市场期待。

　　“在安徽医科大学附属第二医院呼吸科，载药囊泡治疗肿瘤技术已开展临床应用。”黄波介绍，这是一项中国原创的肿瘤治疗技术，其已完成临床转化，在恶性胸腔积液和胆管癌等实体瘤及其并发症领域展现出疗效。

　　而针对载药囊泡治疗肿瘤技术，已开展针对多个癌种的临床试验，作为载药囊泡治疗恶性胸腔积液的临床试验之一，国际期刊Science子刊 《Science Translational Medicine》发表一篇武汉协和医院金阳教授团队刊发的文章。

　　该团队采用载药囊泡治疗恶性胸腔积液，研究共入组11例晚期肺癌恶性胸腔积液患者，数据显示，其中4例患者完全缓解，6例患者部分缓解，1例患者无反应，客观临床缓解率为90.91%，平均达到胸膜黏连时间为7天，4例患者仅5天即达到完全缓解。

　　“载药囊泡治疗肿瘤技术最大的特点是低毒高效和逆转耐药。”黄波解释，载药囊泡像“特洛伊木马”一样，可精准杀伤肿瘤细胞。这是因为囊泡来自于肿瘤细胞，将肿瘤细胞的外衣——囊泡“扒下”后，在外衣里“裹”上“炸药”——微量的化疗药物，再将载药囊泡输送至患者体内。包裹了化疗药物的肿瘤囊泡可以精准靶向至肿瘤部位，如同“特洛伊木马”，经过“伪装”后可快速跨过城门“肿瘤细胞膜”，并在细胞核附近释放“炸药”——化疗药物，高效杀死肿瘤细胞。

　　而在临床界，针对老药新用的理念也在兴起。郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅正在探索老药二甲双胍对肿瘤的抑制作用，并开展了诸多临床试验。

　　针对各类新型的肿瘤生物疗法，其临床转化路径依然是肿瘤生物疗法产业化的关键。夏建川介绍，当前肿瘤生物疗法的市场准入路径包括医疗产品和医疗新技术。二者通过不同的管理方式，提供这些新型肿瘤生物免疫治疗技术的临床应用路径。

　　GrandView Research预计，至2026年，全球肿瘤生物免疫治疗市场的规模将从2018年的581亿美元增加到1269亿美元。“这些针对肿瘤治疗的新型治疗方法进展速度很快，随着临床转化速度的加快，将推动中国肿瘤治疗市场规模快速扩大。”北京一券商机构研究员指出。